записаться на прием
+7 (499) 391 61 11
+7 (903) 169 92 75

Профилактика рака молочной железы и лечение мастопатии: новые перспективы решения старых проблем

 

С. Е. Малыгин, канд. мед. наук

Российский онкологический научный

центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва;

Российский государственный медицинский

университет, Москва

 

Сегодня рак молочной железы (РМЖ) находится на одном из первых мест среди главных причин смертности женщин как в западных странах, так и в России. В связи с этим, проблемы, связанные со снижением заболеваемости и смертности от РМЖ, стали особенно актуальны во всем мире. Сегодня это задача не только здравоохранения, она имеет важное значение и для геополитики.

Результаты диагностики заболеваний молочной железы за прошлый год свидетельствуют о том, что РМЖ в мире заболело более 1.000.000 женщин, из них умерло более четырехсот тысяч. В 2002 году заболеваемость РМЖ в Соединенных Штатах Америки составила около 276 000 женщин (59 000 раков in situ, 217 000 инвазивных раков). В нашей стране показатели более низкие: 45 857 случаев РМЖ было выявлено за 2002 год, при этом, учитывая полученные ранее данные, можно сделать прогноз, что умрет от болезни в течение первых пяти лет после ее обнаружения из них чуть менее половины.

На сегодняшний день самым разумным путем решения этих проблем является разработка программ скрининга и первичная профилактика РМЖ. Самый высокий риск заболеть РМЖ имеется у женщин в возрасте от сорока до шестидесяти лет, поэтому специалисты, которые занимаются данной проблемой, должны обратить свое внимание в первую очередь на женщин указанной возрастной категории.

Тотальный скрининг, т.е. регулярная диагностика заболеваний молочной железы всех женщин, которые достигли возраста 40 лет, не рационально как с точки зрения экономической эффективности, так и в плане организации данного процесса. Тем не менее, скрининг может быть эффективным, если адекватно сформировать группы риска.

Американское общество исследования рака получило данные, согласно которым РМЖ заболевает каждая восьмая женщина, живущая в Соединенных Штатах Америки, с учетом того, что продолжительность жизни составляет 110 лет. На практике же средняя продолжительность жизни ощутимо меньше, в связи с чем риск является гетерогенным в популяции. Для выявления адекватных цифр и разработки превентивных стратегий оценка риска должна быть более индивидуальной.

• Каковы основные факторы риска заболеть РМЖ? К ним можно причислить: позитивный семейный анамнез,
• факторы репродуктивного характера (поздняя менопауза и раннее менархе, поздно состоявшиеся первые роды либо полное отсутствие потомства),
• образ жизни — наличие ожирения и отказ от регулярных физических упражнений, высококалорийная пища с высоким содержанием жиров, употребление алкоголя и наконец, наличие пролиферативных доброкачественных процессов в паренхиме молочных желез.

Семейный анамнез, в котором содержатся сведения о ближайших родственниках, имевших РМЖ, является одним из наиболее существенных факторов риска. В настоящее время доказано, что наличествует предрасполагающее влияние лишь у 4 генов (BRCA1, BRCA2, TP53 , CHECK2), а это составляет только 5-10% от всех существующих случаев РМЖ, несмотря на это продолжается поиск новых генетических факторов.

Поздняя менопауза и раннее менархе при отсутствии родов оборачиваются на практике большим количеством менструальных циклов, в процессе которых ткань молочных желез, которая содержит различное количество рецепторов к стероидным гормонам, подвергается воздействию оных, что приводит к включению и развитию патологических процессов, которые приводят в итоге к развитию РМЖ.

Отказ от регулярных физических упражнений в постменопаузе приводит к развитию ожирения, а адипоциты — это естественное депо эстрогенов, которые вырабатывают другие ткани даже при отсутствии функции яичников или яичников вообще.
Наконец, такой фактор, как повышенная плотность ткани при маммографии, который не дает возможность с уверенностью интерпретировать изменения в молочной железе, помещает пациентку в группу повышенного риска.

За исключением генетических факторов, все остальные определяют РМЖ как гормонозависимую патологию, и в 75% случаев это получает подтверждение в ходе исследования экспрессии рецепторов к гормонам и ответа у больных с высоким уровнем экспрессии на гормонотерапию.

Фиброзно-кистозную мастопатию многие специалисты определяют как фоновую патологию, требующую повышенного внимания, несмотря на то, что формально она не является предраковым заболеванием. Лечение фиброзно-кистозной мастопатии не стоит откладывать в долгий ящик! Особенно следует уделить ей внимание при пролиферативных формах. Необходимо отметить уровень повышения риска при различных формах фиброзно-кистозной мастопатии. К примеру, при непролиферативных формах, которые составляют 70% от общего числа форм мастопатии, повышение риска РМЖ не отмечается, в то время как при наличии пролиферации риск этот становится выше в 1,3 раза, при наличии пролиферации с атипией — в 4,3 раза, а при наличии атипии и РМЖ в семейном анамнезе — в одиннадцать раз.

Тактика в отношении женщин с повышенным риском развития РМЖ заключается в обязательном проведении регулярной диагностики заболеваний молочной железы, причем в группах с выявленной генетической предрасположенностью в виде мутации генов BRCA1 и 2 чувствительность скрининга должна быть повышена дополнением маммографии магнитно-резонансной томографией.

Пациентам с повышением риска по расчету модели Гейла более 1,7% рекомендуется в течение пяти лет принимать участие в исследованиях возможности химиопрофилактики РМЖ.

Полная ясность по поводу эффективности химиопрофилактики в группах повышенного риска в настоящее время отсутствует. Самым популярным агентом при лечении гормонозависимого РМЖ является тамоксифен. Данный препарат получил долю признания в профилактике развития РМЖ у женщин в постменопаузе с повышенным риском.

Наиболее известное исследование IBIS-1 было проведено при участии более чем 7000 женщин, из которых 3573 получало тамоксифен по 20 мг/день, а 3566 получали плацебо. Оценивая результаты за период можно увидеть, что на одну тысячу пациенток предотвратить смерть от РМЖ удалось у семидесяти восьми из них. При этом, специалисты отметили одну дополнительную смерть от тромбоэмболии и одну — от рака эндометрия. Рост числа тромбоэмболий и повышенный риск рака эндометрия — известные побочные эффекты тамоксифена. Серьезным препятствием для использования данного препарата у больных РМЖ они не являются, однако возникают определенные сомнения, когда речь идет о применении его как химиопрофилактика РМЖ.

Эти результаты также были подтверждены другим исследованием Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) c более низкими дозами тамоксифена.

Исследование другого селективного модулятора рецепторов к эстрогену (SERM) (исследование MORE) препарата ралоксифен также показало эффективность его использования в предотвращении РМЖ.

По результатам всех перечисленных исследований РМЖ может быть снижен в группе повышенного риска на 32-74% при применении SERM.

Сейчас в активной фазе находятся исследования, связанные со сравнением эффективности предотвращения развития РМЖ и частоты развития побочных эффектов тамоксифена и ралоксифена (исследование STAR). Победитель будет сравнен с самым эффективным из препаратов в группе ингибиторов ароматазы, блокирующих ароматизацию стероидных гормонов, что предотвращает их превращение в эстроген.

Эффективность ингибиторов ароматазы в предотвращении контралатерального рака молочной железы у рецепторо-позитивных больных РМЖ показали два крупных исследования ATAC (анастрозол) и BIG 1-98 (летрозол). Сравнивая с тамоксифеном эти препараты, специалисты отметили даже большую эффективность в предотвращении развития РМЖ в постменопаузе. Однако при этом был выявлен более высокий риск развития остеопороза и связанных с ним переломов, по этой причине необходимо дождаться завершения данных исследований, чтобы более точно оценить побочные эффекты.

Таким образом, можно с уверенностью сказать, что уже сегодня существует стратегия предотвращения гормонозависимого рака молочной железы.

Тенденции, существующие для предотвращения рецепторонегативного РМЖ и РМЖ не зависимо от гормонального статуса. Необходимость поиска агентов, которые способны препятствовать развитию обеих типов РМЖ.

К сожалению, сегодня эти исследования находятся в начальной фазе.

Первым можно назвать ингибитор циклооксигеназы 2 (COX-2) — целекоксиб. Идею о его использовании для профилактики РМЖ основали на нескольких фактах: во-первых, пациентки, которые регулярно принимают НСПВП подвержены риску развития РМЖ в меньшей степени, во-вторых, в нормальном эпителии ткани молочной железы и клетках протокового рака in situ (DCIS)10 присутствует экспрессия COX-2, в-третьих, в ходе эксперимента целекоксиб подавил эстроген-позитивные и эстроген-негативные опухоли у мыши.

В ходе второй фазы исследования данных эффектов целекоксиба, которое включает 110 пременопаузальных женщин в возрасте более тридцати пяти лет, имеющих повышенный риском РМЖ, предполагается произвести оценку влияния целекоксиба на экспрессию СОХ-2, пролиферацию эпителия молочной железы (Ki-67), некоторые другие маркеры, информация о которых будет получена как результат исследований пунктата и материала лаважа протоков. Также цель исследований — влияние целекоксиба на маммографическую плотность ткани молочной железы.

Еще один агент, представляющий интерес — фенретинид, являющийся синтетическим аналогом витамина А, индуктора апоптоза, был успешно протестирован исследователями из Европейского института онкологии в Милане.

В исследовании участвовало около 3000 женщин, которые имели инвазивный РМЖ первой стадии или DCIS. Пациентки были рандомизированы на две равные группы, одна группа получала фенретинид по 200 мг/день в течении пяти лет, другая группа лечения не получала. В течение семи лет после рандомизации происходила оценка эффекта предотвращения развития второго РМЖ. В обоих группах не было отмечено статистически значимого влияния на предотвращение РМЖ, однако при этом было обнаружено существенное снижение развития повторного РМЖ в группе женщин в пременопаузе.

Можно назвать также такие новые препараты как бексаротен (селективный агонист ретиноид Х-рецепторов) и лапатиниб (ингибитор киназ EGFR (эпидермального фактора роста) и HER2\neu (трансмембранного белка, отвечающего за крайне плохой прогноз РМЖ), которые находятся в данный момент на второй фазе исследования. В будущем есть возможность, что эти препараты будут задействованы в схеме химиопрофилактики РМЖ у пациенток, имеющих высокий риск.

Несмотря на изобилие всевозможных направлений для предотвращения РМЖ, мы не имеем возможности гарантировать, что выбранные стратегии будут достаточно эффективными. Кроме того, сосредоточив свое внимание на «группе риска», мы не должны оставлять без внимания и вторую, достаточно многочисленную группу женщин, которые формально входят в группу с низким риском развития РМЖ. У некоторой части из них РМЖ, тем не менее, возникнет, что связано с тем, что нам на данный момент известны далеко не все факторы риска. Является ли для этой группы пациентов достаточным пассивный скрининг? В отношении этой группы также должна развиваться активная профилактика, с чем согласна большая часть онкологов-маммологов.

Данные, свидетельствующие о том, что существует прямая связь между различными доброкачественными процессами в молочных железах, которые объединяются общим названием «мастопатия» и РМЖ, отсутствуют, но несмотря на это существует мнение, что именно присутствие симптомов мастопатии служит одним из критериев отбора пациенток на активное наблюдение и профилактику. Причиной этому можно назвать хотя бы то, что это довольно многочисленная группа женского населения, которая активно обращается к специалистам, что позволяет выявить РМЖ на наиболее ранней стадии. Своевременное обращение к специалисту с целью лечения мастопатии зачастую избавляет пациенток от более серьезных проблем.

Присутствие мастопатии или ее отсутствие у женщин в пери- и постменопаузе — это предмет дискуссии, связанный с выраженным инволютивным процессом в ткани молочной железы в данном возрасте. При этом, большая часть женщин, испытывавших дискомфорт, который был связан с имеющейся мастопатией при наличии регулярного менструального цикла, испытывают те же самые симптомы и далее, после того как наступит искусственная или естественная менопауза, в течение пяти лет и больше. Маммографическим исследованием часто выявляются в возрасте от сорока до пятидесяти пяти лет изменения, которые соответствуют фиброзно-кистозной мастопатии. Активное использование заместительной гормонотерапии (ЗГТ) приводит к тому, что повышается риск развития РМЖ в данной группе, в то же время в результате более долгого гормонального воздействия на ткань молочной железы у этих пациенток есть и клинические и маммографические признаки ФКБ.

Соответственно, женщины, у которых отсутствует менструальный цикл, не должны входить в группы вторичной профилактики (т.е. исключительно наблюдения), они должны и далее получать лечение мастопатии, с целью снизить риск заболевания РМЖ.

Клинические, рентгенологические и морфологические изменения, объединяющиеся в группу фиброзно-кистозной мастопатии, чрезвычайно разнообразны, в связи с чем разнообразны и современные подходы к лечению фиброзно-кистозной мастопатии. Для группы пациенток в пери- и постменопаузе более характерны фиброзные изменения тканей, жировая инволюция, реже кистозные изменения, и почти никогда железистая гиперплазия и аденоз.

Центральный интерес сосредоточен на селен-содержащих комплексах, которые в экспериментах, помимо антиоксидантного, оказывают также ингибицию ?-рецепторов к эстрогену методом даунрегуляции генной экспрессии данного типа рецепторов, что совпадает с действием SERM (тамоксифен и др.) и имеет смысл для профилактики гормонозависимого РМЖ.

Исследование молекулярного механизма действия селена показало неожиданные результаты. Благодаря селену блокируются опухолевые клетки в фазе клеточного цикла G1, ингибируется экспрессия генов циклина А, циклина D1, CDC25A, CDK4, PCNA и Е2F и индуцируется экспрессия P19, P21, P53, GST, SOD, NQO1, GADD153 и конечно каспазы. Кроме того селен вызывает даунрегуляцию таких генов как OPN, отвечающих в основном за процесс метастазирования.

Таким образом, можно считать доказанным, что использование селен-содержащих препаратов для лечения мастопатии оправдано с патогенетической точки зрения и достаточно безопасно. Были проведены предварительные исследования эффективности препарата Селмевит при лечении фиброзно-кистозной мастопатии у двадцати женщин в возрасте от сорока двух до пятидесяти четырех лет в пери- и постменопаузе, имеющих риск развития РМЖ за пять лет менее 1,7% согласно расчету по модели Гейла после сбора анамнеза, клинического осмотра и маммографического исследования.

У двенадцати была менопауза (у пяти после гистерэктомий) в сроках от трех лет до шести мес. У восьми состояние менструального цикла было оценено как перименопауза (две задержки менструации на срок более двух месяцев за последний год).

У 3 женщин в анамнезе не было родов, у остальных от одних до двух родов.

Из сопутствующих патологий преобладали гинекологические (у 7 — миомы матки, 3 были прооперированы, 4 страдали эндометриозом, 2 — эрозией шейки матки). У 1 пациентки была выполнена тиреоидэктомия по поводу узлового зоба. Еще 1 из пациенток страдала от ожирения и варикозной болезни вен нижних конечностей.

Основные признаки мастопатии, на которые жаловались пациентки, это боли в молочной железе — 100%, периодическое нагрубание и отек молочной железы — 75%, у 40% имелось болезненное уплотнение (киста, подтвержденная на УЗИ в 10%), в одном из случаев — узловая мастопатия (при биопсии — ФКБ без пролиферации), выделения из соска в 10% (в одном из случаев имеющие молозивный характер, в другом — подтвержденная цитологически ФКБ без пролиферации).

После того, как согласие пациенток на участие в исследованиях и диагностике заболеваний молочной железы было получено, происходило заполнение специальной формы, куда вносились их данные, анамнез, характера жалоб, результаты осмотров и данные инструментальных методов обследования.

Пациентам был назначен витаминно-минеральный комплекс, в котором содержался селен, Селмевит, в дозе 1 таблетка 2 раза в сутки (суточная доза 50 мкг селенита натрия) в течение трех месяцев.

После окончания курса препарата, пациентки приглашались на беседу и осмотр, где проводилась оценка результатов лечения.

В результате лечения в течение трех месяцев у 85% пациенток отмечается исчезновение или уменьшение симптомов мастопатии, у 70% наблюдается улучшение общего самочувствия и у 35% — снижение частоты сезонных вирусных инфекций. При этом во время контрольной консультации пациентам не задавались вопросы, специально уточняющие дополнительные эффекты лечения. У 2-х пациенток было отмечено исчезновение приливов и прочих климактерических симптомов. В процессе исследования не было выявлено никаких существенных побочных эффектов, вызванных приемом Селмевита. Более чем половина пациенток пожелали продолжить прием Селмевита в дальнейшем.

В исследование было включено небольшое количество пациенток, но несмотря на это, настолько ярко выраженный положительный эффект, который был получен в результате использования селен-содержащего комплекса, никак нельзя обойти вниманием. Конечно же, исследования свойств селена, которые дадут возможность использовать его в химиопрофилактике РМЖ — это дело ближайшего будущего, но уже сегодня можно с уверенностью заявить, что он необходим в комплексном лечении мастопатии. Описанные свойства селен-содержащих витаминно-минеральных комплексов имеют и другие возможности своего применения: в сочетание с использующимися в химиопрофилактике препаратами, с возможностью потенцирования эффекта в результате синергического действия нескольких агентов, а также снижения степени выраженности побочных эффектов основного агента.

Гормональные препараты показали себя недостаточно эффективными в качестве средства лечения фиброзно-кистозной мастопатии, кроме того, многие специалисты и пациентки не желают использовать их в связи с повышенным риском РМЖ при использовании ЗГТ. Поэтому перспективы применения селен-содержащих комплексов в лечении мастопатии в пери- и постменопаузе достаточно высоки.

Пациентки более позитивно относятся к витаминно-минеральным комплексам и селену, в совокупности с активным наблюдением за состоянием молочных желез с целью выявления предопухолевой и опухолевой патологии на ранней стадии, это делает данный подход перспективным и рациональным.

 

Cписок литературы:

1. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E: Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol 2001;2:134-140

2. Cancer Facts and Figures. Atlanta GA. American Cancer Society 2004

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 году. М., 2004

4. Breast Cancer Statistics, 2002 National Cancer Institute, www.cancer.gov

5. Cancer of the breast. Ch. 94. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG., eds Clinical Oncology 3rd edition. Philadelphia: Elsevier Inc. 2004: 2369-2470

6. Kriege M, Brekelmans CTM, Obdeijn AM, Boetes C, Zonderland HM, Oosterwijk JC, Manoliu RA, de Koning HJ, Rutgers EGT, Klijn JGM Factors affecting sensitivity and specificity of screening mammography and MRI in women with a hereditary risk for breast cancer Eur Journ Canc Suppl. 2, 2006 4: 59

7. Sestak I, Kealy R, Edward R, HowelL A, Forbes J, Cuzick J Internation breast cancer intervention study I: updated side effects analysis Eur Journ Canc Suppl. 2, 2006, 4: 47

8. Ford L Chemoprevention of breast cancer. What’s next? Eur Journ Cancer Suppl 2, 2006, 4: 47

9. Howe LR, Subbaramaiah K, Patel J, Masferrer JL, Deora A, Hudis C, Thaler HT, Muller WJ, Du B, Brown AM, Dannenberg AJ. Celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, protects against human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu-induced breast cancer. Cancer Res. 2002, 62:5405-5407

10. Shim V, Gauthier ML, Sudilovsky D, Mantei K, Chew KL, Moore DH, Cha I, Tlsty TD, Esserman LJ Cyclooxygenase-2 expression is related to nuclear grade in ductal carcinoma in situ and is increased in its normal adjacent epithelium. Cancer Res. 2003, 63:2347-2350

11. Harris RE, Alshafie GA, Abou-Issa H, Seibert K Chemoprevention of breast cancer in rats by celecoxib, a cyclooxygenase 2 inhibitor. .Cancer Res. 2000, 60:2101-2103

12. Veronesi U et al. Randomized tiral of fenretenide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer J Natl Cancer Inst 1999; 91:1847-1856

13. Shah YM, Kaul A, Dong Y, Ip C, Rowan BG Attenuation of Estrogen Receptor alpha (ERalpha) Signaling by Selenium in Breast Cancer Cells via Downregulation of ERalpha Gene Expression. Breast Cancer Res Treat. 2005 Aug;92(3):239-50

14. El-Bayoumy K, Sinha R. Molecular chemoprevention by selenium: A genomic approach. Mutat Res. 2005 Aug 11; [Epub ahead of print]

15. Громова О.А. Роль потенцированных селенсодержащих комплексов в профилактике и лечении мастопатии. Трудный пациент 2005 № 9 3:36-42