Профилактика рака молочной железы и лечение мастопатии: новые перспективы решения старых проблем

С.Е.Малыгин, канд.мед.наук

Российский онкологический научный
центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва;
Российский государственный медицинский
университет, Москва

Проблемы снижения заболеваемости и смертности от рака молочной железы (РМЖ) во всем цивилизованном мире стали задачей не только здравоохранения, но и геополитики. РМЖ занимает одно из первых мест в списке основных причин смертности среди женского населения западных стран, включая и Россию.

В прошлом году в мире заболело РМЖ более миллиона женщин и умерло более 400 тысяч.1 Так заболеваемость РМЖ в США в 2002 году составила 276 000 женщин (217 000 инвазивных раков, 59 000 раков in situ).2 В России эти цифры скромнее, за 2002 год было выявлено 45 857 новых случаев РМЖ, однако, ориентируясь на предыдущие данные, чуть менее половины из них умрет от болезни в течение первых 5 лет после ее обнаружения.3

Пути решения этих проблем в настоящее время заключаются в создании программ скрининга и первичной профилактики рака молочной железы. Главными кандидатами на повышенное внимание со стороны специалистов, занимающихся этими проблемами, являются женщины в возрасте от 40 до 60 лет, т.е. в возрасте, в котором риск заболеть раком молочной железы наиболее высок. 

Понятие тотального скрининга, т.е. когда маммографическому исследованию могут быть подвергнуты все женщины, достигшие возраста 40 лет, не выдерживает критики с точки зрения экономической эффективности и организации. С учетом наших условий и возможностей скрининг может быть эффективным с учетом адекватного формирования групп риска.

По данным Американского общества исследования рака РМЖ заболевает каждая восьмая женщина, проживающая в США с учетом того, что продолжительность жизни составит 110 лет.4 Но в связи с тем, что средняя продолжительность жизни меньше и риск является гетерогенным в популяции, оценка риска для разработки превентивных стратегий должна быть более индивидуальной.

Основными факторами риска заболеть РМЖ являются наличие позитивного семейного анамнеза, репродуктивные факторы, такие как раннее менархе и поздняя менопауза, поздние первые роды или отсутствие детей, далее факторы образа жизни - ожирение, отсутствие регулярных физических упражнений, употребление в пищу высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров и алкоголя и наконец, наличие пролиферативных доброкачественных процессов в паренхиме молочных желез. 5

Семейный анамнез, содержащий сведения о наличии ближайших родственников, у которых имелся РМЖ, является одним из существенных факторов риска и, несмотря на то, что в настоящее время доказано наличие предрасполагающего влияния лишь у четырех генов (BRCA1, BRCA2, TP53 , CHECK2), что составляет лишь 5-10% от всех случаев РМЖ, поиск новых генетических факторов продолжается.

Раннее менархе и поздняя менопауза в сочетании с отсутствием родов означают большее количество менструальных циклов, в процессе которых ткань молочной железы, содержащая разное количество рецепторов к стероидным гормонам, подвергается их воздействию, что приводит к включению и развитию патологических процессов, приводящих в итоге к развитию РМЖ.

Отсутствие регулярных физических упражнений в постменопаузе приводит к ожирению, а адипоциты являются естественным депо эстрогенов, которые вырабатываются другими тканями даже при отсутствии функции яичников или яичников вообще.

Наконец, фактор повышенной плотности ткани при маммографии, не позволяющий уверенно интерпретировать изменения в молочных железах, помещает женщину в группу повышенного риска. 

Все эти факторы, кроме генетических определяют РМЖ как гормонозависимую патологию, и в 75% это подтверждается исследованием экспрессии рецепторов к гормонам и ответом у больных с высоким уровнем экспрессии на гормонотерапию.

Несмотря на то, что фиброзно-кистозная мастопатия не является предраковым заболеванием, многие специалисты определяют эту патологию как фоновую, требующую повышенного внимания, особенно при ее пролиферативных формах. Необходимо отметить уровень повышения риска при различных формах фиброзно-кистозной мастопатии. Так при непролиферативных формах, которые составляют 70% из всех форм мастопатии, не отмечается повышение риска РМЖ, тогда как при наличии пролиферации этот риск повышается в 1,3 раза, при наличии пролиферации с атипией в 4,3 раза а при наличии атипии и РМЖ в семейном анамнезе в 11 раз. 

Тактика в отношении женщин с повышенным риском развития рака молочной железы заключается в обязательном маммографическом скрининге, причем в группах с выявленной генетической предрасположенностью в виде мутации генов BRCA1 и 2 дополнение маммографии магнитно-резонансной томографией повышает чувствительность скрининга. 6

Пациентам с повышением риска по расчету модели Гейла более 1,7% в течение 5 лет рекомендовано участие в исследованиях возможности химиопрофилактики РМЖ.

В настоящее время нет ясности по поводу эффективности химиопрофилактики в группах повышенного риска. Самый популярный агент при лечении гормонозависимого рака молочной железы – тамоксифен получил долю признания в профилактике развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе с повышенным риском. Наиболее известное исследование IBIS-1 7 включало женщин из которых 3573 получало тамоксифен 20 мг/день, а 3566 - плацебо. При оценке результатов за период на 1000 женщин предотвратить смерть от РМЖ удалось у 78 женщин. В то же время была отмечена 1 дополнительная смерть от тромбоэмболии и одна от рака эндометрия. Повышение числа тромбоэмболий и риска рака эндометрия – известные побочные эффекты тамоксифена, которые не являются серьезным препятствием для использования его у больных раком молочной железы, но вызывают сомнения при применении его в качестве химиопрофилактики РМЖ. 

Другое исследование Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) c более низкими дозами тамоксифена также подтвердили эти результаты. 

Исследование другого селективного модулятора рецепторов к эстрогену (SERM) (исследование MORE) препарата ралоксифен также показало эффективность его использования в предотвращении рака молочной железы.

В общем, по результатам этих трех исследований РМЖ можно снизить в группе повышенного риска на 32-74% при применении SERM.

В настоящее время проводится исследование по сравнению эффективности предотвращения развития РМЖ и частоты развития побочных эффектов тамоксифена и ралоксифена (исследование STAR). Победитель будет сравниваться с наиболее эффективным препаратом в группе ингибиторов ароматазы, которые блокируют ароматизацию стероидных гормонов, предотвращая их превращение в эстроген.

Эффективность ингибиторов ароматазы в предотвращении контралатерального рака молочной железы у рецепторо-позитивных больных РМЖ показали два больших исследования ATAC (анастрозол) и BIG 1-98 (летрозол). При сравнении с тамоксифеном эти препараты показали даже большую эффективность в предотвращении развития РМЖ в постменопаузе. Однако выявленный более высокий риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним, делают необходимым ожидание завершения этих исследований с целью оценки побочных эффектов.8

Таким образом, стратегия предотвращения гормонозависимого рака молочной железы существует.

Какие тенденции существуют для предотвращения рецепторонегативного РМЖ и РМЖ вне зависимости от гормонального статуса? Речь идет о необходимости поиска агентов, способных препятствовать развитию обоих типов РМЖ.

К сожалению, эти исследования находятся в начальной стадии. 

В первую очередь, это ингибитор циклооксигеназы 2 (COX-2) – целекоксиб. Идея его использования в качестве профилактики РМЖ основана на следующих фактах: первое – женщины, регулярно принимающие НСПВП в меньшей степени подвержены риску развития РМЖ 9, второе – присутствует экспрессия COX-2 в нормальном эпителии ткани молочной железы и клетках протокового рака in situ (DCIS)10, наконец, целекоксиб в эксперименте подавляет эстроген-позитивные и эстроген-негативные опухоли у мышей.11

В процессе второй фазы исследования этих эффектов целекоксиба, в которое включено 110 пременопаузальных женщин старше 35 лет и повышенным риском РМЖ, будет произведена оценка влияния целекоксиба на экспрессию СОХ-2, пролиферацию эпителия молочной железы (Ki-67), некоторые другие маркеры, информация о которых будет получена в результате исследования пунктата и материала лаважа протоков. Также целью исследования будет влияние целекоксиба на маммографическую плотность ткани молочных желез.8

Следующий интересный агент - фенретинид, синтетический аналог витамина А, являющийся индуктором апоптоза, был успешно тестирован группой исследователей из Европейского института онкологии в Милане.

В исследование были включены чуть менее 3000 женщин, имевших инвазивный РМЖ 1 стадии или DCIS. Они были рандомизированы на две равных группы, одни получали фенретинид 200 мг/день в течение 5 лет, другие лечения не получали. Оценивался эффект предотвращения развития второго РМЖ в течение 7 лет после рандомизации. Несмотря на то, что статистически значимого влияния на предотвращение РМЖ в обеих группах не было отмечено, тем не менее, существенное снижение развития повторного РМЖ было обнаружено в группе женщин в пременопаузе.12 

Еще два новых препарата – бексаротен (селективный агонист ретиноид Х-рецепторов) и лапатиниб (ингибитор киназ EGFR (эпидермального фактора роста) и HER2\neu (трансмембранного белка, отвечающего за крайне плохой прогноз РМЖ) находятся в процессе второй фазы исследований. Возможно в будущем, эти препараты займут место в схемах химиопрофилактики РМЖ у женщин с высоким риском.

При этом изобилии различных направлений в предотвращении РМЖ мы не можем гарантировать, во-первых, достаточную эффективность выбранных стратегий, во-вторых, сфокусировавшись на так называемой группе риска, должны ли мы оставить без внимания самую многочисленную группу женщин, формально входящих в группу низкого риска развития рака молочной железы, у определенной части которых, рак молочной железы, тем не менее, возникнет в связи с тем, что далеко не все факторы риска нам известны? Достаточно лишь пассивного скрининга для этой группы пациентов? Большинство специалистов склоняется к мнению, что активная профилактика в отношении этой группы должна развиваться. 

Несмотря на отсутствие данных о прямой связи различных доброкачественных процессов в молочных железах, объединяемых общим названием – мастопатия и РМЖ, возможно именно наличие симптомов мастопатии может служить критерием отбора пациентов на активное наблюдение и профилактику, хотя бы потому, что эта многочисленная группа женского населения, активно обращающаяся к специалистам, позволяя выявлять наиболее ранние стадии РМЖ.

Наличие или отсутствие мастопатии у женщин в пери- и постменопаузе является предметом дискуссии в связи с выраженными инволютивными процессами в ткани молочных желез в этом возрасте. Тем не менее, большинство женщин, которые испытывали дискомфорт, связанный с наличием мастопатии при наличии регулярного менструального цикла продолжают испытывать те же симптомы и после наступления искусственной или естественной менопаузы в течение 5 лет и более. Маммографическое исследование часто выявляет в возрасте от 40 до 55 лет изменения, соответствующие фиброзно-кистозной мастопатии. Популярность использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) приводит к повышению риска развития РМЖ в этой группе, а в результате более длительного гормонального воздействия на ткань молочных желез у этих пациентов имеются и клинические и маммографические признаки ФКБ.

Таким образом, пациентки с отсутствием менструального цикла не должны входить в группу вторичной профилактики (т.е. только наблюдения), а должны продолжать получать лечение мастопатии с надеждой снижения риска заболеть раком молочной железы.

Современные подходы к лечению мастопатии разнообразны в связи с чрезвычайно разнообразными клиническими, рентгенологическими и морфологическими изменениями, объединяющимися в группу фиброзно-кистозная мастопатия. Для группы женщин в пери- и постменопаузе более характерны фиброзные изменения ткани, жировая инволюция, реже кистозные изменения, и почти никогда железистая гиперплазия и аденоз.

Основной интерес сконцентрирован на селен-содержащих комплексах, которые в эксперименте, кроме антиоксидантного, оказывали также ингибицию α-рецепторов к эстрогену путем даунрегуляции генной экспрессии этого типа рецепторов, что сходно с действием SERM (тамоксифен и др.) и имеет значение в профилактике гормонозависимого рака молочной железы.13
Исследования молекулярного механизма действия селена показали неожиданные результаты. Селен блокирует опухолевые клетки в фазе клеточного цикла G1 ингибируя экспрессию генов циклина А, циклина D1, CDC25A, CDK4, PCNA и Е2F и индуцируя экспрессию P19, P21, P53, GST, SOD, NQO1, GADD153 и конечно каспазы. В дополнение к этому селен вызывает даунрегуляцию таких генов как OPN, которые в основном отвечают за процесс метастазирования. 14

Таким образом, использование селен-содержащих препаратов при лечении мастопатии является безопасным и оправданным с патогенетической точки зрения.15

Нами было проведено предварительное исследование эффективности препарата Селмевит при лечении мастопатии у 20 женщин в пери- и постменопаузе в возрасте от 42 до 54 лет с наличием риска развития рака молочной железы за 5 лет менее 1,7% согласно расчету по модели Гейла после сбора анамнеза, клинического осмотра и маммографического исследования.

У 12 была менопауза (у пяти после гистерэктомий) в сроках от 3-х лет до 6 мес. У 8 состояние менструального цикла было оценено как перименопауза (2 задержки менструации на срок более 2-х месяцев за последний год).

У трех женщин в анамнезе не было родов, у остальных от одних до двух родов.

Из сопутствующей патологии преобладала гинекологическая (у семи – миомы матки, трое были прооперированы, у четырех эндометриоз, у двух эрозия шейки матки). У одной пациентки была выполнена тиреоидэктомия по поводу узлового зоба. Еще одна пациентка страдала ожирением и варикозной болезнью вен нижних конечностей. 

Основными мастопатии, которые составляли основные жалобы пациенток, были жалобы на боли в молочных железах – 100%, периодическое нагрубание и отек молочных желез – 75%, у 40% имелись болезненные уплотнения (кисты, подтвержденные на УЗИ в 10%), в одном случае – узловая мастопатия (при биопсии – ФКБ без пролиферации), выделения из сосков в 10% (в одном случае молозивного характера, в другом - цитологически подтвержденная ФКБ без пролиферации).

После согласия пациентки принять участие в исследовании, заполнялась специальная форма, куда заносились данные пациентки, ее анамнеза, характера жалоб, результатов осмотра и данных инструментальных методов обследования. 

Пациенткам назначался витаминно-минеральный комплекс, содержащий селен – Селмевит в дозе одна таблетка два раза в сутки (суточная доза 50 мкг селенита натрия) в течение 3-х месяцев. 

После окончания приема препарата, пациенты были приглашены на беседу и осмотр, где оценивались результаты лечения.

В результате лечения в течение 3-х месяцев у 85% пациентов отмечено исчезновение или уменьшение симптомов мастопатии, а также у 70 % улучшение общего самочувствия и у 35 % - снижение частоты сезонных вирусных инфекций. При этом специально вопросы, уточняющие дополнительные эффекты лечения не задавались во время контрольной консультации. У двух пациенток было отмечено исчезновение приливов и других климактерических симптомов. Каких либо существенных побочных эффектов, связанных с лечением Селмевитом, отмечено не было. Более половины пациенток изъявили желание продолжить прием Селмевита в будущем.

Переходя к обсуждению полученных данных необходимо отметить, что несмотря на небольшое количество пациенток, включенных в исследование, такой выраженный положительный эффект, полученный в результате использования селен-содержащего комплекса трудно оставить без внимания. Без сомнения, исследования свойств селена, связанных возможностью использования его в химиопрофилактике рака молочной железы – дело обозримого будущего, но сегодня с уверенностью можно отметить его необходимость в комплексном лечении мастопатии. 

Другие возможности использования описанных свойств селен-содержащих витаминно-минеральных комплексов – это сочетание его с препаратами, использующимися в химиопрофилактике с возможностью потенцирования эффекта в результате синергического действия нескольких агентов, а также снижения степени выраженности побочных эффектов основного агента.

Перспективы применения селен-содержащих комплексов в лечении мастопатии в пери- и постменопаузе заключаются в недостаточной эффективности и нежелании использовать в качестве средства лечения гормональные препараты, что обусловлено повышенной настороженностью в связи с повышенным риском РМЖ при использовании ЗГТ.

Более позитивное отношение женщин к витаминно-минеральным комплексам и селену в совокупности с выполнением основной задачи – активное наблюдение за состоянием молочных желез пациенток с целью выявления предопухолевой и опухолевой патологии ранней стадии – делает этот подход рациональным и перспективным.

Cписок литературы:

1. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E: Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol 2001;2:134-140
2. Cancer Facts and Figures. Atlanta GA. American Cancer Society 2004
3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 году. М., 2004
4. Breast Cancer Statistics, 2002 National Cancer Institute, www.cancer.gov
5. Cancer of the breast. Ch. 94. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG., eds Clinical Oncology 3rd edition. Philadelphia: Elsevier Inc. 2004: 2369-2470
6. Kriege M, Brekelmans CTM, Obdeijn AM, Boetes C, Zonderland HM, Oosterwijk JC, Manoliu RA, de Koning HJ, Rutgers EGT, Klijn JGM Factors affecting sensitivity and specificity of screening mammography and MRI in women with a hereditary risk for breast cancer Eur Journ Canc Suppl. 2, 2006 4: 59
7. Sestak I, Kealy R, Edward R, HowelL A, Forbes J, Cuzick J Internation breast cancer intervention study I: updated side effects analysis Eur Journ Canc Suppl. 2, 2006, 4: 47
8. Ford L Chemoprevention of breast cancer. What's next? Eur Journ Cancer Suppl 2, 2006, 4: 47
9. Howe LR, Subbaramaiah K, Patel J, Masferrer JL, Deora A, Hudis C, Thaler HT, Muller WJ, Du B, Brown AM, Dannenberg AJ. Celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, protects against human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu-induced breast cancer. Cancer Res. 2002, 62:5405-5407
10. Shim V, Gauthier ML, Sudilovsky D, Mantei K, Chew KL, Moore DH, Cha I, Tlsty TD, Esserman LJ Cyclooxygenase-2 expression is related to nuclear grade in ductal carcinoma in situ and is increased in its normal adjacent epithelium. Cancer Res. 2003, 63:2347-2350
11. Harris RE, Alshafie GA, Abou-Issa H, Seibert K Chemoprevention of breast cancer in rats by celecoxib, a cyclooxygenase 2 inhibitor. .Cancer Res. 2000, 60:2101-2103
12. Veronesi U et al. Randomized tiral of fenretenide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer J Natl Cancer Inst 1999; 91:1847-1856
13. Shah YM, Kaul A, Dong Y, Ip C, Rowan BG Attenuation of Estrogen Receptor alpha (ERalpha) Signaling by Selenium in Breast Cancer Cells via Downregulation of ERalpha Gene Expression. Breast Cancer Res Treat. 2005 Aug;92(3):239-50
14. El-Bayoumy K, Sinha R. Molecular chemoprevention by selenium: A genomic approach. Mutat Res. 2005 Aug 11; [Epub ahead of print]
15. Громова О.А. Роль потенцированных селенсодержащих комплексов в профилактике и лечении мастопатии. Трудный пациент 2005 №9 3:36-42